犬炎性肠病诊治的误区与进展（犬猫慢性肠病治疗的叙述性综述）

背景：犬和猫的慢性肠病（CE）的最佳药物治疗是有争议的。使用饮食、抗菌药物和免疫抑制药物的序贯治疗是临床医生最常用的策略。

目标：回顾饮食、药物和替代性健康干预措施对犬和猫CE临床缓解的有效性的证据。

动物：对诊断为慢性肠病的犬猫的回顾性研究。

方法：在MEDLINE和国际农业和生物科学中心(CABI)数据库(1950年至2017年3月)中搜索随机对照试验(RCT)、观察性研究和病例系列。主要结果是诱导临床缓解。所有研究都使用证据质量分级指南(I-IV)进行评估，该指南指定一个分数来定义证据的强度和质量。

结果：22项研究（11项犬RCTs，2项猫RCTs，9项队列研究或病例系列）符合诱导胃肠道（GI）症状缓解的纳入标准。在13项达到I级评分的RCTs中，有10项研究（共218只犬和65只猫）比较了单一治疗：饮食（n=3）、免疫抑制剂（n=33）、抗菌药物（n=2）、抗炎药物（n=1）和益生菌（n=11）。三个病例系列（III级）报告了55只猫的排除饮食和恩诺沙星诱导肉芽肿性结肠炎犬缓解的临床缓解（2项研究，共16只犬）。

结论和临床重要性：目前关于CE治疗的证据在犬身上比在猫身上多得多。有足够的有力证据建议在患有CE的犬中使用治疗性胃肠道饮食、糖皮质激素、恩诺沙星或这些药物的某些组合。治疗性胃肠道饮食和糖皮质激素对患有CE的猫最有用。

关键词：抗菌药物、环孢素、饮食、药物治疗、免疫抑制剂、炎症性肠病、泼尼松、证据质量指南、随机对照试验

缩写词：AIEC,adherent/invasiveEscherichiacoli;ARD,antibioticrespon-siveenteropathy;CABI,CEntreforAgricultureandBioscienCEInternational;CE,chronicenteropathy;CIBDAI,canineIBDactivityindex;CRP,C-reactiveprotein;CS,chondroitinsulfate;CsA,cyclosporineA;EBM,evidenCE-basedmedicine;EF,Enterococcusfaecium;FCEAI,felinechronicenteropathyactivityindex;FISH,fluoresCEnCEinsituhybridization;FMT,fecalmicrobiotatransplant;FRE,food-responsiveenteropathy;GC,granulomatouscolitis;GI,gastrointesti-nal;GOS,galacto-oligosaccharide;IBD,inflammatoryboweldisease;MET,metronidazole;PLE,proteinlosingenteropathy;RCT,randomizedcontrolledtrial;SRD,steroid-responsivedisease;TJP,tightjunctionprotein.

引言

慢性肠病(CE)是犬猫持续性或复发性胃肠道(GI)症状的常见原因。尽管不同形式的CE，包括食物反应性肠病(FRE)、抗菌药物反应性腹泻(ARD)和皮质类固醇或免疫抑制反应性炎症性肠病(IBD)(皮质类固醇反应性疾病，SRD)有不同的病因，但临床症状经常重叠，区分这些疾病可能是困难的，即使使用胃肠道内窥镜检查和粘膜活检标本的组织病理学检查。或者，CE的不同表型可能反映了影响肠道免疫系统并随着时间的推移对不同干预有选择性反应的日益严重的单一疾病过程。一个普遍的假设是，大多数形式的CE涉及宿主遗传、肠道微环境(主要是细菌和饮食成分)和免疫系统之间的复杂相互作用。因此，使用特殊配方饮食、抗菌药物和免疫抑制药物的序贯治疗是实现临床缓解的最常见策略，最终诊断通常根据治疗、肠道活检标本的组织病理学评估或两者做出。

在过去的30年里，已经开发了许多针对犬猫CE的治疗干预措施，但是缺乏疗效和有效性的科学证据，或者这些证据变化很大。还有一些已发表的研究规模较小(而且往往力度不够)，而且很少进行过设计合理的临床试验。循证医学(EBM)已出现在不同的兽医学科，以帮助患者护理方面的临床决策。它被定义为最佳研究证据与临床专业知识以及主人和临床医生偏好的整合。循证医学的基本原则是整合这些要素(即相关的临床研究、临床专业知识、患者和主人的偏好以及可用的资源)将导致诊断和治疗计划的形成，从而优化临床结果和生活质量。

本叙述性综述基于广泛的文献检索，旨在检验饮食、药物和替代或补充疗法在诱导犬猫CE症状缓解方面的临床效果和有效性的证据。我们首先对RCT和队列研究进行了结构化和可重复的搜索，并使用专家意见(经验丰富的委员会认证内科医生AlbertE.Jergens和KellyMakielski以及临床流行病学家AnnetteO'Connor和JonahCullen)来确定相关的病例系列，然后使用证据质量分级指南评估干预的质量。

材料和方法搜索策略

制定搜索策略是为了确定兽医研究，这些研究评估了截至2017年3月MEDLINE和国际农业和生物科学中心(CABI)数据库中索引的犬猫CE的饮食、药物和替代或补充健康干预。MEDLINE和CABI数据库是通过爱荷华州立大学的科学网访问的。每个数据库的相同搜索词包括以下文本词和医学主题词:犬（canine）、犬（dog）、猫（feline）、猫（cat）、炎症性肠病(IBD)、结肠炎、小肠结肠炎和CE。只有包含摘要的英文出版物才被考虑。此外，在相关文章的参考文献列表中搜索其他合适的文章，并咨询临床胃肠病学专家以确定其他研究。

研究选择

对于电子搜索，使用对照组的研究被认为是相关的(即，报告各种治疗对临床缓解的影响的对照临床试验、队列研究和病例对照研究)。研究还必须提供至少14天的治疗持续时间，必须包含如何定义临床缓解的描述，并且如果诊断为IBD，必须包括肠道炎症的组织病理学确认。在经过培训以确保与相关研究的专家高度一致后，由一名评审员(KellyMakielski)评估这些研究的合格性。

除了结构化搜索之外，还对非同行评议的文章(如主要兽医会议的科学会议录)、综述论文和一些专家意见论文进行了非结构化搜索。两位审稿人(KellyMakielski和JonahCullen)独立地对这些来源的摘要进行了初步筛选，并对确定的摘要的全文进行了最终筛选。非结构化搜索并未将相关研究局限于对照组（即包括病例系列）。

数据提取和质量评估

对于通过结构化和非结构化搜索确定的所有相关研究，2名审查者(KellyMakielski和AlbertE.Jergens)进行数据提取，并根据研究设计分配证据等级。提取的数据包括研究治疗特征、参与者特征和结果。所有研究都使用证据质量分级指南进行评估，该指南指定一个分数来定义证据的强度和质量。这个工具以前已经被应用于建立关于兽医营养和肾脏病学的循证医学建议。这些指南根据对临床病例管理的适用性将证据的质量分为I-IV级(表1)。一级和二级证据的质量最高，而四级证据的质量最低。然后，证据的质量和强度可用于推荐使用特定的治疗干预措施。

证据汇总

通讯作者(AlbertE.Jergens)汇编了数据，并根据治疗方案和相关研究的证据等级总结了发现。对于每种治疗，按照证据等级为可用的相关研究提供了结果总结。这些建议是基于两位临床作者(AlbertE.Jergens和KellyMakielski)在查阅文献后的意见而制定的。

结果合格的研究

组合(结构化和非结构化)搜索策略确定了1112个犬科和486个猫科引文。最初的搜索是在2015年进行的，然后从2016年11月至12月到2017年3月进行了第二次搜索。图1和图2显示了从两种搜索中选择检索到的研究的流程图。13项随机对照试验(11项关于犬，2项关于猫)被认为是相关的。对于很少或没有随机对照试验可用的特定治疗，描述了最佳可用证据，从而描述了另外9个队列研究和病例系列。这些选定研究的质量中等(III级)，临床结果被认为是有影响的，因为它们证明了创新的治疗策略促进了积极的患者结果。

饮食作为CE的主要和辅助治疗

对食物的不良反应是通过免疫(即异常免疫反应引发的饮食敏感性)和非免疫(包括食物不耐受和饮食不检点)机制引起胃肠道症状的常见原因。临床研究证实了饮食在犬猫CE管理中的核心作用(表2)。

一级证据研究

在RCT，26只患有小肠腹泻的犬以2:1的比例随机喂食含有水解大豆蛋白的饮食(试验饮食)或含有各种来源蛋白质的肠道饮食。结果测量包括对治疗的主观反应、体重变化和使用犬IBD活动指数(CIBDAI)评分的疾病活动度。两组的短期(3个月)反应均为88%,然而，喂食肠道食物的6只犬中只有1只，而喂食水解食物的14只犬中有13只在3年内保持临床缓解。对于最终检查(中位治疗持续时间为1284天)，体重和CIBDAI评分无法用于犬队列之间的比较。

报道了2项RCT评估饮食对患有CE的猫的影响的结果。在一项随机、双盲临床试验中，55只患有慢性腹泻的宠物猫随机接受低脂肪（10%）或高脂肪（23%）饮食，为期6周，作为前期干预。要求客户每周记录粪便评分和呕吐发作的发生率，并在第0、1、3和6周对结果进行分析。结果表明，试验饮食之间的临床反应没有差异，粪便评分早在1周就有所改善，3周时最大改善。在第二次RCT中，对10只患有CE的猫评估了水解大豆饮食的功效。猫在进入时被随机喂食水解大豆蛋白饮食或商业处方肠道饮食。阳性临床反应定义为胃肠道症状停止。在为期4周的试验期内，使用水解大豆饮食的10只猫中有7只解决了胃肠道症状，而使用处方饮食的10只猫中有3只解决了胃肠道症状。尽管观察到对饮食干预的不同临床反应，但水解大豆饮食的效果与处方饮食相比没有统计学差异。重要的是，这一观察结果可能受到参加试验的猫的数量的影响，因为猫的数量太少，无法检测出差异。

三级证据研究

在一项队列研究中，65只患有FRE或IBD的犬中有39只(60%)在喂食限制抗原的鲑鱼和大米至少10天后出现反应。临床症状的严重程度通过CIB-DAI评分法进行评分。两组治疗后CIBDAI评分均显著下降(在患有FRE的犬中，治疗前为74%中度至重度，治疗后为8%；在患有IBD的犬中，治疗前85%为中度至重度，而治疗后为32%)。

在一项对203只CE犬的短期和长期转归的回顾性队列研究中，将131只(64%)FRE犬的结果与33只(16%)接受抗菌药物(即ARD)治疗的犬和39只(19%)接受免疫抑制药物(即SRD)治疗的犬进行了比较。为FRE犬开出的饮食包括排除饮食(55%)、水解饮食(44%)和自制饮食。与ARD组相比，在出院后4-8周，以及在出院后6个月至1年，与ARD组和SRD组相比，患有FRE的犬表现出明显更好的结果(降低的临床活动评分)。喂食排除饮食或水解饮食的FRE病犬的结果没有差异。

另一项研究报道了55只具有CE临床症状的猫在饮食排除除试验中的临床反应。在这项描述性单组队列研究中，49%患有慢性胃肠道症状的猫对饮食调整作为主要治疗干预有反应。当喂食2种商业饮食中的1种时，55只患有CE的猫中的16只(29%)被诊断为食物敏感。另外11只猫(20%)的胃肠道症状在排除除饮食中消失，但在用它们的原始食物刺激后没有复发。对食物最敏感的猫的临床症状在排除饮食的3-5天内迅速消失。对食物敏感的猫通常对牛肉和谷物有不良反应，包括小麦、玉米和大麦。

在一项单独的前瞻性非随机队列研究中，23只患有IBD（74%）或FRE（26%）的猫对单独（FRE）或与联合应用泼尼松龙（IBD）的排除除饮食试验完全有反应。使用GI体征和实验室标记物（如猫CE活性指数）评估受影响猫的临床反应，以确定病情缓解。

总结

RCT有强有力的证据支持给患有CE的犬和猫喂食排除饮食的建议(I级证据)。此外，其他几项描述性队列研究和非随机试验(III级证据)支持短期和长期维持临床缓解饮食试验的建议。支持在猫的CE管理中进一步限制某些饮食成分(例如，选择的蛋白质、谷物)的建议的证据基于饮食排除试验和对照临床报告(III级证据)。不可能确定哪种形式的饮食(例如，新的完整蛋白或水解产物)在调节犬和猫的胃肠道症状方面最有效。

抗菌药物作为CE的主要和辅助治疗

抗菌药物通常被认为是犬猫CE后续治疗(如饮食、抗菌药物、皮质类固醇以及其他免疫抑制药物)的主要成分。据推测，抗菌药物用于对抗可能引发和驱动宿主炎症反应的微生物生态失调的影响。使用甲硝唑或泰乐菌素的抗微生物试验显示了对一组诊断为CE的动物的疗效(表3)。尽管大量试验报告了在犬和猫中使用甲硝唑后症状缓解，但抗菌药物经常与饮食和其他药物(如糖皮质激素)结合使用，这使得关于哪部分临床反应是由抗菌药物单独引起的解释变得混乱。

一级证据研究

泰乐菌素反应性腹泻(TRD)在犬中被描述为ARD的一种形式，其通常影响中年大型犬，导致慢性或间歇性小肠或大肠腹泻。在1项RCT，在71只对泰乐菌素给药有反应的间歇性腹泻的犬中研究了泰乐菌素的效果。采用安慰剂对照、随机、双盲的研究设计，犬以2:1的比例接受泰乐菌素和安慰剂，并随访超过2个月。治疗结果评估为治疗期最后3天分配的粪便稠度得分的平均值。结果表明，61只登记的犬中有27只在研究期间出现腹泻，与安慰剂组(2/7，29%)相比，接受泰乐菌素组(17/20，85%)的犬在研究完成时具有正常粪便稠度的百分比更高(P<0.05)。

另一项RCT比较了利福昔明(RIF)和甲硝唑(MET)治疗犬CE的临床疗效。所有参与研究的犬都有慢性胃肠道症状和淋巴细胞-浆细胞性肠道炎症的组织病理学损伤，提示为特发性IBD。24只犬随机接受RIF(n=14只犬)或MET(n=10只犬)治疗21天，在研究结束时测量疾病活动性(CIBDAI)和血清C-反应蛋白(CRP)浓度的变化。缓解定义为基线CIBDAI评分下降≥75%。结果显示，RIF或MET治疗降低了两组患者的临床疾病严重程度和血清CRP浓度。未发现不良反应。潜在的研究限制包括评估的犬数量少，以及止吐药对改善CIBDAI评分的可能作用。

另外两项RCT研究了MET治疗IBD犬的疗效。在单独的研究中，MET和泼尼松的组合与单独的泼尼松或多菌株益生菌进行了比较。在这两项试验中，未观察到治疗组间临床缓解率(CIBDAI)的差异。这些单独试验的其他细节如下。

三级证据研究

在一项早期描述性单组队列研究中，评估了9只犬(8只拳师犬和1只英国斗牛犬)接受单独恩诺沙星治疗或与MET和阿莫西林联合治疗的组织病理学GC反应性。在开始单独使用恩诺沙星或与MET或阿莫西林和MET联合使用后的12天内，包括腹泻在内的临床症状在所有9只犬中消失。接受重复结肠活检的五只犬显示出显著的组织病理学改善，其特征在于活检样本本中PAS阳性巨噬细胞的数量减少。所有9只犬在治疗后长达21个月没有临床症状，3只犬在长达14个月的时间里停止药物治疗，临床症状消失。

第二个描述性单组犬胃癌队列研究了根除粘膜粘附性/侵袭性大肠杆菌(AIEC)与抗菌治疗的临床缓解之间的关系。27个从7只患有胃癌的拳师犬中获得的结肠活检标本在恩诺沙星治疗前后进行了AIEC含量评估。此外，在恩诺沙星治疗后，5只犬中有4只的AIEC荧光原位杂交(FISH)为阴性。复发的FISH阳性犬出现大肠杆菌对恩诺沙星的耐药性。

描述CE犬长期预后的单一研究报告成功使用泰乐菌素或MET治疗ARD。

总结

有来自单个RCT(I级证据)的证据支持使用泰乐菌素治疗犬ARD的微弱建议。该建议不充分，因为并非所有的犬在治疗期间都出现腹泻，减少了犬在两个治疗组中的预期分布。没有强有力的证据支持使用MET作为治疗IBD犬的联合治疗的一个组成部分。患有GC的拳师犬对含有恩诺沙星的抗菌方案的临床反应表明炎症过程的感染原因(如AIEC)(III级证据)。

免疫抑制药物作为CE的主要和辅助治疗

对饮食和抗菌干预无反应的慢性肠病通常被称为特发性IBD，其由显示粘膜炎症的肠活检结果证实。在这些情况下，治疗通常需要免疫抑制药物，糖皮质激素是大多数治疗方案的主体(表4)。免疫抑制药物治疗还可能包括服用其他药物，尤其是当存在皮质类固醇的副作用或当动物对全身皮质类固醇反应不充分时。

一级证据研究

一项RCT比较了泼尼松与泼尼松和MET对IBD犬的诱导治疗效果。54只IBD犬随机接受单药或联合药物治疗（CT），临床（CIDDAI）评分，并在诊断时和药物治疗21天后测定血清CRP浓度。结果表明，两个治疗组的缓解率（>80%）相似。与治疗前浓度相比，两种治疗都降低了CRP。在一项相关研究中，与对照犬相比，早期RCT犬的血清钙保护蛋白浓度增加。尽管结果表明，血清钙保护蛋白浓度的测定有助于检测基线炎症，但糖皮质激素治疗导致血清钙保护素浓度升高，尽管临床缓解。

一项独立的双盲RCT比较了布地奈德和泼尼松对犬IBD的诱导治疗。将40只患有IBD的犬随机接受布地奈德或泼尼松每日给药，持续6周，以缓解率(治疗后基线CIBDAI降低>75%)和不良反应作为结果指标。在治疗组之间没有观察到缓解率的差异。宠物主人报告的不良反应的频率和严重程度在两个治疗组中相似。

三级证据研究

虽然大多数患有IBD的犬对免疫抑制剂量的皮质类固醇有反应，但一部分动物最初对诱导没有反应，或者在治疗数月后会复发。独立的研究调查了环孢菌素A(CsA)作为单药治疗对犬的类固醇难治性IBD的疗效。在一项单组描述性队列研究中，14只患有IBD的犬接受了长达2年的泼尼松龙治疗，临床反应最小，每天一次，持续10周。结果测量包括临床疾病活动性(CIBDAI评分)和组织病理学评分。结果表明，在CsA治疗后，14只IBD犬中有12只临床症状明显改善，肠粘膜细胞浸润(如CD3 T细胞)数量减少。另一项描述性队列研究调查了CsA在8只对糖皮质激素治疗无效的IBD犬中的治疗效果。这些犬经历了如上所述的相同治疗方案，并使用类似的炎症临床和组织病理学指标进行评估。长期随访显示，8只IBD犬中的2只和10只PLE犬中的7只对CsA治疗反应良好，并从安乐死中获救。

总结

几项随机对照试验提供了高质量的证据，支持对患有特发性IBD的犬使用糖皮质激素作为诱导治疗的建议。独立的试验表明，泼尼松单药治疗与单独使用布地奈德或泼尼松联合MET治疗一样有效。一项单一的前瞻性队列研究表明，泼尼松龙治疗对IBD猫有效(III级证据)。支持对类固醇难治性IBD犬使用CsA的建议的证据基于几项小型描述性队列研究(III级证据)。

替代/补充疗法作为CE的主要和辅助治疗

对患有CE的犬和猫最常见的处方治疗是针对抑制引起慢性胃肠道症状的过度活跃的免疫反应。然而，非免疫抑制疗法有着重要的作用，它可以减少粘膜炎症，对抗微生物生态失调，并促进对患者更有利的风险效益。这种需求促使临床评估几种替代/补充疗法，包括益生菌、益生元和合生元治疗CE(表5)。

一级证据研究

益生菌被定义为对宿主有益的细菌，对希望使用“天然”治疗方法的临床医生和客户具有广泛的吸引力。在一项开放性试验中，研究了多菌株益生菌(VSL#3)治疗犬IBD的功效。在IBD诊断后，20只犬被随机分配接受多菌株益生菌治疗(n=10)或组合药物(泼尼松 MET)治疗(n=10)，每天给药持续8周。结果包括疾病活动性(CIBDAI评分)、组织学指标、上皮紧密连接蛋白(TJP)表达和粪便微生物群组成。在研究的短期过程(8周)中，两个治疗组的犬的胃肠道疾病的临床症状都消失了。尽管用益生菌或药物治疗与临床和组织病理学改善相关，但只有益生菌显示出在患有IBD的犬的肠中上调TJP的表达。这些犬中TJPs表达的增加可能表明与益生菌治疗相关的上皮屏障完整性的增强。

一项独立的RCT研究了多菌株益生菌对IBD犬粘膜微生物群的影响。34只患有IBD的犬随机接受标准治疗(即，排除饮食 泼尼松),有或没有益生菌。使用FISH在可量化的基础上评估内镜活检标本的组织切片的粘膜细菌。在IBD治疗8周之前和之后评估疾病活性（CIDDAI评分）以及粘膜微生物群和TJP表达的变化。两种处理都以相似的方式增加了粘附粘液中的细菌总数和个体种类。尽管两种治疗都与快速和渐进的临床缓解相关，但两组患者的组织病理炎症均未明显改善。与早期临床试验相似，益生菌治疗犬的上皮TJP表达增加。

低聚半乳糖(GOS)对健康猫和IBD猫的粪便微生物群的影响最近在一项随机、双盲、交叉研究中进行了评估。在为期3周的时间内，给对照猫和IBD猫喂食添加GOS的饮食，使用8探针FISH阵列评估粪便微生物群。总的来说，动物间微生物组成的差异很大。尽管双歧杆菌属物种增加的趋势。这在健康猫或患有IBD的猫中没有统计学意义。登记的动物数量少，加上动物间微生物区系的广泛差异，限制了我们研究的统计能力。

另一项RCT研究了对患有IBD的犬的长期管理(180天),使用含有硫酸软骨素和益生元(即抗性淀粉、β-葡聚糖和甘露寡糖)的补充剂，结合水解饮食。终点包括临床症状、肠道组织病理学、粪便微生物群以及炎症和氧化应激的血清生物标志物。最终数据分析(补充:n=9只犬；安慰剂:n=10只犬)表明，CIBDAI评分、组织病理学损伤和粪便微生物群在任何时间点组间均无差异。尽管结果表明补充剂给药后选择的血清生物标志物发生了有利的变化，但样本量很小，该研究可能不足。

一项RCT研究了口服益生元与益生菌（合生元）联合使用对患有CE的犬的临床疗效。前瞻性招募诊断为CE的犬接受水解排除饮食加上含有粪肠球菌（EF）的合生产物或安慰剂6周。在招募的45只犬中，12只完成了临床试验，其中7只犬接受了合生元治疗，5只犬接受安慰剂治疗。在临床疗效、组织学或任何炎症基因的表达方面，各组或治疗之间没有差异。由于研究的动力不足，无法在6周内确定EF是否具有有益的效果。第二次RCT，使用相同的合生元和水解抗原饮食，在12只接受慢性FRE治疗的犬中，炎症相关基因表达没有差异。

四级证据研究

最近在一项小型概念验证研究中报道了干细胞疗法在患有CE的猫中的应用。已证明间充质干细胞(MSCs)通过改变细胞因子分泌来改变宿主反应并减少人类炎症；与T细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和树突细胞的直接相互作用；通过增加调节性T细胞的数量。在该单一报告中，同种异体脂肪来源的猫MSCs(fMSCs)用于治疗7只患有慢性腹泻(>6个月持续时间)的猫，而4只具有类似GI症状的猫以盲法接受安慰剂。研究目标包括使用客户问卷确定干细胞治疗的安全性和有效性。在第二次fMSC或安慰剂治疗之前和之后2周，将所有者的反应制成表格。在fMSC治疗的猫中没有观察到副作用。7只接受fMSC治疗的猫中有5只的主人报告了胃肠道症状的显著改善或消退。安慰剂治疗猫的主人报告说临床症状没有变化或恶化。在研究过程中，饮食、补充剂或处方药物没有发生变化，或者进入研究不需要组织病理学诊断。

总结

来自不同RCT的I级证据表明，多菌株益生菌可调节TJPs的表达，这可能会积极影响肠屏障功能，从而减少肠道炎症。然而，在两个试验中，犬也被喂食排除饮食，并且仍然有可能有益的临床反应至少部分归因于饮食干预。这些不同的研究表明，在连续治疗2个月后进行评估时，益生菌治疗对治疗前后的粘膜组织病理学有不同的影响。益生菌在维持CE长期临床缓解方面的功效和有效性尚未报道。评估益生元或合成生物制剂对患有CE的犬和猫的治疗效果的单独研究缺乏动力，因此没有提供临床相关数据进行评估。一份关于在CE定义不明确的猫中使用MSCs的报告（IV级证据）。

讨论

我们的叙述性综述基于广泛的文献检索，全面总结了关于犬猫CE治疗的现有证据。在犬类CE治疗的严格审查中的一个挑战是3种主要类型(FRE、ARD和SRD)的重叠特征，这使得除了通过对治疗的反应之外，很难区分疾病的不同形式。重要的是，治疗方法受到以下因素的影响:对品种相关问题的怀疑、患者的年龄、胃肠道症状的严重程度、血清白蛋白和钴胺素的浓度、内镜下的粘膜表现以及组织病理学变化的存在，如细胞浸润的类型和程度、粘膜细菌的存在以及绒毛萎缩、溃疡或糜烂、淋巴管扩张或隐窝脓肿的结构变化，或这些变化的组合。

大多数临床医生倾向于首先进行治疗试验，保留内窥镜检查或手术以获得反应不良或无反应患者的肠道活检标本，并确认肠道炎症的存在和严重程度，同时排除其他肠道疾病，如胃肠道组织胞浆菌病和淋巴瘤。在几份报告中，感染FRE病毒的犬比感染SRD病毒的犬更年轻，而且最常出现大肠疾病的症状。与患有ARD和SRD的犬相比，它们通常表现出较低的临床疾病活动性和正常的血清白蛋白浓度。对饮食改变的临床反应通常在改变饮食的1-2周内是迅速的。如果两种不同饮食的饮食试验不成功，那么应该尝试饮食辅助治疗。对抗生素有反应的犬通常是较年轻的大型犬(德国牧羊犬、苏格兰牧羊犬和金毛寻回犬)。尽管已经在患有ARD的犬中观察到对MET和泰乐菌素的短期反应，但是描述胃肠道症状的长期控制的研究很少。使用FISH来鉴定粘膜相关细菌，例如在患有GC的拳师犬和法国斗牛犬中发现的AIEC，可以确认感染因子的存在和抗菌试验的需要。一般来说，患有SRD的犬是中年或更老的犬，并且具有更严重的临床疾病表型、异常的血清白蛋白和钴胺素浓度、内镜粘膜异常和肠活检标本中不同程度的组织病理学(主要是淋巴细胞-浆细胞浸润)炎症。患有轻度至中度疾病的犬通常采用逐步增加的方法进行治疗(即，首先进行饮食试验，然后进行抗菌试验，如果观察到先前的反应不充分或失败，则使用免疫抑制药物，如泼尼松或泼尼松龙)。对于患有中度至重度临床疾病的其他犬，使用逐步减少的方法，从一开始就同时给予饮食、抗菌剂和皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗，然后对反应良好的患者停用免疫抑制药物和抗菌剂。

检索到的文献产生了一些设计良好的RCT(犬:n=11猫:n=2)涉及饮食，抗菌，免疫调节，或替代或补充治疗，大多数干预措施针对IBD。值得关注的事实是，几项临床研究是小规模、动力不足的调查，产生的数据没有或只有有限的统计学意义。因此，我们用队列研究(即，在一段较长的时间内跟踪犬或猫的发展情况的研究)补充了这些RCT数据，以提供对非RCT治疗的额外循证评价。

RCT有强有力的证据支持对患有CE（I级证据）的犬和猫进行排除饮食的建议。除了上述RCT之外，其他利用控制、排除和水解饮食谱的犬和猫的EBM数据表明，对CE进行营养治疗是非常有益的。此外，2项研究提供了令人信服的证据，证明在喂饲抗原限制性饮食时，CE犬的长期（干预后3年内）临床缓解。尽管犬的总反应率通常超过50%，但无论饮食是作为主要的还是辅助的干预，猫的总反应更高。一些患者在重新饲喂（如果进行）其原始饮食后不会复发的原因尚不完全清楚，这一策略仍然是个体临床医生使用的一种反复试验的方法。

CE药物选择的考虑因素包括药物类别（糖皮质激素、抗生素、免疫抑制剂）、疾病表型（ARD、IBD、蛋白丢失性肠病[PLE]、类固醇难治性疾病）、治疗阶段（诱导治疗、维持治疗、突发、难治性疾病）、，和组织病理学损伤（淋巴细胞浆细胞性肠炎、肉芽肿性结肠炎、肠淋巴管扩张症）。有一级证据表明，大多数IBD犬对单药糖皮质激素诱导治疗临床疾病有反应。使用免疫抑制药物方案评估长期（3年以上）控制的研究提供了较少令人信服的缓解成功证据。在少数动物（n=22）中，只有很少的证据（III级证据）表明CsA用于治疗犬类固醇难治性CE。据传闻，其他药物，包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、来氟米特和霉酚酸酯已被用于治疗猫和犬的CE，但设计良好的研究尚未报道。

根据我们搜索词的选择，犬的蛋白质丢失性肠病并不是我们综述中包含的一种特定形式的CE。相反，我们选择不包括诊断为原发性肠淋巴管扩张症的研究，因为对这种不同形式的PLE的治疗建议似乎没有那么武断，主要基于低脂饮食的饮食干预。然而，其他一些研究描述了患有CE和PLE的犬，其乳绒毛改变的组织病理学损害伴随着固有层细胞炎症。在1项描述性队列研究中，苯丁酸氮芥 泼尼松龙与硫唑嘌呤 泼尼松联合治疗与PLE并发CE的犬的6个月存活率较高相关。

抗生素作为经验性治疗在患有CE的犬和猫中有着悠久的使用历史。不幸的是，这种抗生素的历史性使用得到了大规模、随机、安慰剂对照实验的相对微弱的支持。几个小病例系列支持恩诺沙星在治疗犬GC中的作用(III级证据)。为在患有IBD的猫中使用MET提供支持(III级证据)的研究主要基于4个回顾性病例系列的结果。此外，急性和慢性使用抗生素的并发症仍然是临床关注的问题。例如，广谱抗菌剂可导致包括腹泻在内的胃肠道症状，在一些患有GC的犬中可观察到耐恩诺沙星AIEC的出现，MET和泰乐菌素均与健康犬在服用抗菌剂后的微生物群紊乱有关。此外，最近关于患有传染性肠炎的人和犬的流行病学数据表明，暴露于抗生素是一部分患者在以后的生活中发生IBD的风险因素。

包括IBD和肠易激综合征在内的消化系统疾病患者越来越多地使用补充和替代药物。一些常用的治疗方法包括益生菌、益生菌、鱼油、芦荟和姜黄(http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/inflammatory-bowel-disease/basics/alternative-medicine/con-20034908)。然而，很少有关于它们在人类或犬猫身上的安全性和有效性的精心设计的研究。来自RCT的证据(I级研究)表明，多菌株益生菌有利于诱导IBD病犬病情缓解。由于益生菌的作用可能是菌株特异性的，多菌株产品可能是最有效的，但这些研究的结果不应外推到含有不同细菌菌株的不同益生菌。值得注意的是，有临床证据表明，多菌株益生菌可增加肠道上皮TJP的表达，当用于缓解疾病的饮食治疗时，可改善肠道屏障的完整性。

粪便微生物群移植(FMT)是另一种治疗无应答性CE的潜在选择，但仅发表了单一病例报告。有一份初步临床和微生物组评估报告，对一只患有难治性IBD的犬和一只在FMT后出现无反应性CE的猫进行了评估。在该病例系列中，通过灌肠给两位患者施用新鲜粪便，并且猫还通过内窥镜递送接受粪便悬浮液进入十二指肠。在FMT之前和之后收集粪便样本，并使用16SrRNA细菌基因的下一代测序评估组成变化。FMT后，两位受试者的粪便浓度迅速改善(24小时)，其他胃肠道症状大多减轻。粪便样本在第2天与供体进行系统发育聚类，但在治疗后物种丰富度随着时间的推移而降低。在一个单独的病例系列中，FMT用于8只患有难治性产气荚膜梭状芽孢杆菌感染相关腹泻的犬。作为门诊治疗，在所有8只犬中通过灌肠施用供体粪便。结果表明，FMT成功地使所有8只犬的粪便性状正常化，8只犬中有6只的FMT后PCR检测结果为产气荚膜梭状芽孢杆菌α毒素基因表达阴性。最近的一份报告提出了FMT在患有CE的犬和猫中的临床适应症和给药技术。

肠干细胞(ISCs)可以在体外分离和培养，产生称为类有机物的三维自组织结构。类器官类似于体内的肠上皮，因为它们具有隐窝和绒毛区域，包含促进粘膜再生的多种细胞类型。研究表明，在适当的体外培养条件下，小鼠、人类和其他物种的ISCs被组织成肠器官样。最近已经描述了来源于犬ISCs的肠器官样体，其可以在治疗犬的IBD和其他形式的CE中提供再生应用。ISCs在实验性结肠炎模型中的成功移植表明，它们粘附并成为上皮的整合部分，从而改善粘膜愈合。最后，犬ISCs为进行高通量疗效和毒性研究提供了独特的药物筛选平台，可直接转化为CE患者的药理学研究。

总之，有一些设计良好的试验（RCT等）为CE犬和猫定义了最佳治疗方案。目前关于CE的EBM治疗指南见表6与具有CE的猫相比，犬的CE治疗（I级证据的例子）的EBM数据明显更多（没有证据表明I级试验的证据不太有力的证据为治疗建议）。应首先推荐支持其疗效的最有力证据的治疗，同时考虑财务资源和客户偏好。正如其他人所指出的，假设由较弱形式的证据支持的治疗对某些CE患者可能无益是错误的。

致谢

这项工作是在爱荷华州立大学和明尼苏达大学进行的。

利益冲突声明

AlbertE.Jergens目前担任ExegiPharma的顾问。AnnetteO'Connor担任兽医内科杂志的副主编。她没有参与这份手稿的审查。

标签外抗菌声明

作者声明没有标签外使用抗菌药物。

机构动物护理和使用委员会（IACUC）或其他批准声明

作者声明不需要IACUC或其他批准。

人类伦理审批声明

作者声明本研究不需要人类伦理批准。

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