抑制神经细胞静息电位差值增大（促进线粒体和ER稳定性有助于消除运动神经元退变）

皮质脊髓运动神经元 （ CSMN, 又称为上运动神经元 [UMNs] ）具有采集，整合和传输大脑皮层信息至脊髓的独特功能。因此自主运动是大脑皮质信息输入的存粹结果。UMNs是与临床密切相关且十分重要的神经元群体。在外伤和神经退行性疾病的发生过程中UMNs都发挥十分重要的作用。如果脊髓损伤患者出现UMNs退行性变，那么患者就会出现长期瘫痪。遗传性痉挛性截瘫（HSP），原发性侧索硬化（PLS）和肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等疾病的诊断，临床特征和临床表现都与UMN功能退行性变密不可分。因此改善出现退行性变UMNs的健康状况对外伤和神经退行性疾病都十分有好处。

目前得到FDA批准可以用于ALS的药物只有两种：1995年获批的利鲁唑和2017年获批的依达拉奉。依达拉奉是一种自由基清除剂，还用于中风患者的治疗。目前还没有是否依达拉奉可以改善UMN健康状况的研究。目前只有关于依达拉奉的有效性和超氧化物歧化酶（SODI）相关性的报道，而没有关于依达拉奉与TDP-43相关性的报道。有限的信息表明在细胞水平，依达拉奉可以促进运动神经元的生存。利鲁唑主要作用于星形胶质细胞，从而减少星形胶质细胞病介导的毒性。因为利鲁唑不能延长错误折叠SODI（mSODIG93A）小鼠模型的生存时间，所以在某种程度上讲利鲁唑的临床前试验是失败的。直到hSODIG93A小鼠出现，利鲁唑的研发才出现了新的转机。

2021年2月18日，Clinical and Translational Medicine杂志在线发表了美国 P. Hande Özdinler 教授团队的最新成果 “Improving mitochondria and ER stability helps eliminate upper motor neuron degeneration that occurs due to mSOD1 toxicity and TDP-43 pathology”[6] （ 点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文 ）。

UMNs是运动神经元回路中的关键成分。UMNs的退行性变是 HSP，PLS和 ALS 等疾病的标志。目前还没有临床前试验旨在检测UMNs在接受化合物处理后的细胞反应。UMN自主运动的分子机制至今还不十分明确。目前也没有可以改善 UMNs 类疾病患者健康状况的药物。可见有效治疗UMNs类疾病的两个关键点（UMN自主运动的分子机制和治疗UMNs类疾病的有效药物）都还处于未知状态。

在新的UMN报告模型中用mSODI引发的毒性作用使UMNs处于疾病状态，此外还用eGFP的表达情况标记 TDP-43 的病理状况，从而可以直接评价UMN对化合物处理的反应。电子显微镜可以在十分精密的水平揭示出内质网（ER）和线粒体的损害情况。

细胞水平和超微结构研究表明NU-9是一种可以减少mSODI毒性的化合物，NU-9 对改善 UMNs 的健康状况和稳定性十分有益处。

本项研究的结果表明UMNs类疾病患者的线粒体和ER总是存在问题。NU-9表现出药物样的药代动力学特性。NU-9无毒性且可以穿过血脑屏障。NU-9可以改善线粒体和ER的结构，降低mSODI水平，稳定处于降解状态UMN的尖端树突。挂线试验表明NU-9可以改善运动功能。mSODI 毒性和TDP-43 病变是导致运动神经元退行性变的两大首要原因。而 NU-9 可以消除由于 mSODI 毒性和 TDP-43 病变导致的UMNs退行性病变。

总之在本项研究中，聚焦分子机制且基于细胞的药物研发不仅找到了UMN丢失的关键性细胞缺陷，而且找到了NU-9这样第一个可以改善UMNs类疾病（包括ALS，HSP，PLS 和 ALS/FTLD 等疾病）患者健康状况的化合物。

REFERENCES

1. Jara JH, Genc B, Klessner JL, Ozdinler PH. Retrograde labeling, transduction, and genetic targeting allow cellular analysis of corticospinal motor neurons: implications in health and disease. Front Neuroanat. 2014;8:16.

2. Brunet A, Stuart-Lopez G, Burg T, Scekic-Zahirovic J, Rouaux C. Cortical circuit dysfunction as a potential driver of amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurosci. 2020;14:363.

3. McColgan P, Joubert J, Tabrizi SJ, Rees G. The human motor cortexmicrocircuit: insights for neurodegenerative disease. Nat Rev Neurosci. 2020 ; 21(8):401–415.

4. Gunes ZI, Kan VWY, Ye X, Liebscher S. Exciting complexity: the role of motor circuit elements in ALS pathophysiology. Front Neurosci. 2020 ; 14(573):573.

5. Oudega M, PerezMA. Corticospinal reorganization after spinal cord injury. J Physiol. 2012;590(16):3647–3663.

6. Genç B, Gautam M, G.zütok Ö, et al. Improving mitochondria and ER stability helps eliminate upper motor neuron degeneration that occurs due to mSOD1 toxicity and TDP-43 pathology. Clin Transl Med . 2021;11:e336.