铜和dmf催化的偶联反应（首例sp3杂化碳和硅亲电试剂的还原交叉偶联）

近年来，通过过渡金属催化的碳亲核试剂/硅亲电试剂（或碳亲电试剂/硅亲核试剂）的交叉偶联反应来构建C(sp3)-Si键已取得了实质性进展（图1），但是仍存在一定的局限性。例如，不对称催化目前仅限于铜催化的活化烷基亲电试剂与硼基硅亲核试剂的SN2型反应，或未活化烷基亲电试剂与金属化硅试剂的非催化置换反应。另一方面，过渡金属催化的碳亲电试剂和硅亲电试剂的还原交叉偶联反应也是一种不错的选择，并且该过程无需预先金属化。2020年，兰州大学舒兴中教授课题组报道了镍催化的乙烯基和芳基三氟甲磺酸酯/卤化物与氯硅烷的还原偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 23083-23088），实现了C(sp2)-Si键的构建，但是该过程需要使用镍(II)联吡啶配合物为预催化剂、锰为化学计量还原剂，并且氯硅烷必须被乙烯基取代以增强其与镍催化剂的配位能力。

尽管如此，但是目前还尚未报道过相关的C(sp3)-Si键形成反应。近日，德国柏林工业大学的Martin Oestreich教授课题组报道了镍催化的α-氰基烷基亲电试剂和氯硅烷的亲电交叉偶联反应，实现了C(sp3)-Si键的构建（图1）。该反应不仅条件温和、底物范围广，而且官能团耐受性好。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 过渡金属催化C-Si键的形成方法。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

首先，作者选择α-三氟甲烷磺酰氧基腈1a和乙烯基取代的氯硅烷2a为模板底物，对反应条件进行了筛选（图2），结果显示在(Ph3P)2NiCl2/L3为催化剂、锌为还原剂、DMA为溶剂的条件下效果最好，在室温下能以76%的分离产率得到相应的α-甲硅烷基腈3aa。对照实验表明化学计量的还原剂锌和镍催化剂是至关重要的；而没有配体的情况下产率较低；其它联吡啶配体（如L1、L2）、三联吡啶（L4）以及1,10-菲咯啉（L5）的反应效果均不如L3。此外，含有氯或者溴离去基团的相关α-氰基烷基亲电试剂也能以良好的收率提供目标产物3aa。值得注意的是，未活化烷基亲电试剂（如3-苯基丙基三氟甲磺酸酯和环己基溴）的还原偶联却未得到所需产物。

图2. 反应条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下，作者考察了其它氯硅烷的反应情况（图3）。与舒兴中教授课题组的实验结果一致，三乙烯基氯硅烷（2b）与2a的分离产率相当。值得一提的是，没有镍配位乙烯基的三烷基氯硅烷（2c和2d）也能实现这种还原性交叉偶联，分别以33%和 40%的产率得到所需产物3ac和3ad。不过，在硅原子上带有苯环或叔丁基的氯硅烷却不能生成α-氰基硅烷，而是转化为相应的乙硅烷和二硅氧烷。

图3. 氯硅烷的扩展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者对各种 α-三氟甲烷磺酰氧基腈进行了考察（图4），结果显示芳环上带有卤素取代基（如Cl、Br）的底物都能兼容该反应，以良好的产率得到目标产物（3ba、3ca）；同时没有观察到 1c 中芳基溴化物的亲电交叉偶联形成 C(sp2)-Si 键。同样地，含有呋喃基单元的底物（1d）以及更长烷基链的底物（1e）也能很好地转化为所需的产物3da和3ea。此外，该反应还能耐受多种官能团，例如伯烷基溴（1f）、酯基（1g-1i）、醚（1j）以及烯基（1k-1l）。相比之下，线性烷基取代基导致较低的产率（1m → 3ma），而具有 2° 和 3° 烷基的底物却表现出更好的反应性（1n-1r → 3na-3ra）。

图4. α-三氟甲氧基腈的扩展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了进一步研究该反应是否通过自由基中间体进行，作者向模板反应中添加了过量的TEMPO（1a→3aa；图5），发现产率几乎没有任何影响。接着，作者用环丙基取代的底物（1s）进行了自由基探针实验，尽管目标产物3sa 的产率低，但未检测到开环产物。相应的 α-溴腈进行反应时也得到了相同的结果，以 21% 的产率得到 3sa。此外，在 1k 和 2a 的亲电交叉偶联中没有观察到竞争性自由基环化（图4），而(R)-1a (99% ee) 在标准条件下进行反应时却完全外消旋化，证明了还原偶联反应不是立体特异性的。需要指出的是，当使用乙烯基取代的氯硅烷 2a 时，GC-MS 分析未检测到乙硅烷，因此该过程不太可能涉及甲硅烷基自由基。同样地，用添加的烯烃捕获可能的甲硅烷基自由基也是不成功的。

图5. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在此基础上，作者提出了 Ni(0) → Ni(II) → Ni(I) → Ni(III) → Ni(I) → Ni(0) 的催化循环。如图6 所示，1 中的 C(sp3)-X 键与原位生成的Ni(0)配合物进行氧化加成得到烷基Ni(II)中间体。尽管缺乏自由基中间体的证据，但这可能是发生外消旋化的步骤。接着，金属锌将烷基Ni(II)中间体单电子还原为烷基Ni(I)中间体，后者与2中的Si-Cl 键进行氧化加成得到烷基（甲硅烷基）Ni(III)配合物，随后经还原消除便可得到目标产物3，并构建了C(sp3)-Si键。与此同时，释放出的Ni(I)配合物最终被金属锌还原为Ni(0)。在此阶段不能排除另一种可能性，即氯硅烷2在活化的三氟甲磺酸烷基酯1之前进行氧化加成。

图6. 可能的催化循环。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Martin Oestreich教授课题组通过镍/锌催化的α-氰基烷基亲电试剂和氯硅烷的亲电交叉偶联反应实现了C(sp3)-Si键的构建，这也是sp3杂化碳和硅亲电试剂的首例还原交叉偶联。该方法为构建不同的α-甲硅烷基腈提供了一条简单高效的途径，同时这些腈还可以进一步用于Hiyama交叉偶联反应，在有机合成和药物合成中具有潜在的应用价值。

Nickel-Catalyzed, Reductive C(sp3)-Si Cross-Coupling of a-Cyano Alkyl Electrophiles and Chlorosilanes

Liangliang Zhang, Martin Oestreich

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202107492